FDA发布药物相互作用的生物标记预测表
2009-05-26 20:37:38   来源：   作者：  评论：0 点击：

2008年8月1日，作为“核心路径计划”（Critical Path Initiative）的一部分，美国食品药品监督管理局（FDA）已编制了一张在药物反应中已确定作用的生物标记表。该计划始于2004年，目标是确定“患者可能从治疗中所获得的益处以及患者对药物较易发生的不良反应”。

目前，在该表中约有10%的FDA已批准的药物的基因组学信息。通过基因组分析，医生能够鉴别出对所给药物会（或不会）产生反应的患者、药物代谢快于或慢于平均水平的患者以及对药物毒性有风险的个体患者。在药物治疗决策中使用临床已证明的生物标记是进行个体化给药的重要步骤。

由FDA编制的这张表列出了已验证的基因组生物标记，以及相关联的药物基因组学信息。在某个具体的药物介绍中，针对每个生物标记，该表列出了药物基因组学测试是否“需要”、“推荐”或“仅为信息”。

在表中，Maraviroc(商品名Selzentry，辉瑞的抗艾新药)是被要求做药物基因组学测试的药物之一。表中提示，Maraviroc作为一种CCR5受体拮抗剂只用于CCR5-tropic HIV-1感染患者，该药“可阻断一种被称为CCR5的特定受体，而CCR5-tropic HIV-1正是通过CCR5进入CD4或T-细胞的”。HIV通过CCR5或其他蛋白（CXCR4）作为受体进入细胞。由于Selzentry不能有效抵抗利用CXCR4的病毒，故需要测试以确定是否为CCR5-tropic HIV-1感染以及是否应使用该药。

另一种需要测试的药物是曲妥珠单抗（trastuzumab ，商品名Herceptin, 基因泰克生产的抗癌药)。Herceptin是一种单克隆抗体，它可高强度地和选择性地与HER2（人类表皮生长因子受体2蛋白）的细胞外部分结合。在25%~30%的原发性乳腺癌中HER2为过度表达，并且研究已显示，与其他癌细胞相比，Herceptin的细胞毒性优先抵抗过度表达HER2的细胞。FDA表建议：HER2蛋白过度表达的检测对于选择采用Herceptin治疗的患者是必需的。

上述举例的两种药物在非CCR5-tropic HIV-1感染的患者中或HER2未过度表达的患者中几乎无任何疗效或疗效非常小。另一方面，推荐的检测可避免药物过度敏感或毒性作用的风险。在此类型中的2种药物为华法林和拉布立酶（rasburicase，高尿酸血症治疗药）。

在这个例子中的华法林是一种抗凝药，研究已显示具有CYP2C9（细胞色素P450）特定变异体的患者有较高的出血风险。与纯合CYP2C9*1等位基因的患者相比，具有至少1份CYP2C9*2等位基因的患者每日应接受减量17%的华法林，而具有1份CYP2C9*3等位基因的患者则每日应接受减量37%的华法林，以避免出血风险。

拉布立酶用于治疗血液性恶性疾病患者。由于葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏的患者服用拉布立酶时可能发生“严重溶血”，故在FDA表推荐进行预检测。G6PD缺乏在地中海或非洲血统的患者中较常见，故对于该人群强烈推荐进行筛查。

当得到新的药物和基因组信息时，FDA表会每月进行更新；在线版本建立于2006年9月15日，并在2008年7月31日做过最近更新。一篇名为“FDA如何改进个性化用药”的FDA消费者健康信息文章提到了针对在选择用药时合并进行药物基因组学检测的质疑。

文章承认到：“通过药物基因组学检测以确定谁对治疗有反应或谁不应接受治疗可能会缩小某些药物的市场”。要确定所有的基因变种可能需要数年的时间，而患者对药物的反应可能并不建立在单个基因上，而是建立在多个基因上，以及它们之间的相互作用。不过，在“核心路径计划”中，FDA正致力于“通过一种不会阻碍其成长的途径给这一不断发展的科学带来平衡”。

相关链接：
美国食品药品监督管理局（FDA）曾于2008年2月发布过关于卡马西平的安全性信息，信息称，卡马西平（carbamazepine）会引起危险的甚至致命的皮肤反应（史蒂文斯-约翰逊综合征和中毒性表皮坏死溶解症），尤其在含人白细胞抗原等位基因HLA-B*1502的患者中更容易发生。