系统生物学是突破未来医学的关键
2009-05-26 20:37:00   来源：   作者：  评论：0 点击：

欧洲权威科学家认为，运用系统生物学这个强有效的科学方法，可以使糖尿病和帕金森等众多常见疾病的治疗取得关键性的突破。

在欧洲科学基金会1月6日召开的一次科学政策简况介绍会里，科学家提出了未来几年医学研究中运用系统生物学的具体方针。

系统生物学是一个快速发展的领域，联合了经验、数学和计算机技术，从而使复杂的生物及生理现象得到展现及认识。例如，维持一个细胞的固有功能可能会涉及细胞信息中数十甚至数百种蛋白质。如果这样的信息网络任何一环受到破坏，肿瘤、糖尿病等疾病就会发生。

传统生物学技术不能解释这些精细网络的相互作用，这也是药物设计常常失败的原因。简单的敲除生物化学路径的一个靶分子是一种有缺陷的药物设计策略，因为细胞会选择其他的路径。类似于道路上有障碍物，交通只会短时间的停顿，驾驶员很快就会绕开，走旁路到达目的地。生物化学路径网络就像交通网络可以选择其他路线一样，使疾病可以避开药物。

系统生物学就是通过制作详细的亚细胞网络路线图，来阐明这些复杂的现象的。科学家就可以通过干扰生物化学路径中的两个或三个关键点而开发出更合适的治疗策略。系统生物学可能会使疾病的治疗取得巨大的进步，而且可以帮助使用传统药物开发技术的制药公司缩减成本。

斯特拉斯堡的生命科学及医学科学两个机构，在一则公文里号召制定以欧洲科学基因会为基础的全欧洲系统生物学协调发展策略。科学家已经精确找到几个可以成熟运用系统生物学技术的关键疾病领域，包括癌症、糖尿病、炎症性疾病和中枢神经系统疾病。

报告还声明这次科学政策简况介绍大纲建议针对系统生物学主要突破，制定出更多专门的实用指南，并藉此详细报道以前不受关注的领域。尤其，我们还需确认和概括促进关键生物医学系统生物学工具发明及关键治疗技术运用的措施。

数学模型在近来取得的一些成就中起到了关键的作用。从一些实例得到的结论认为，当量化可行，就可以成功；而且简单的数学模型非常实用，各个交叉学科在模型的构造中都起到了其内在价值。

这次科学政策简况介绍会是欧洲科学基金会对特别支持计划“促进系统生物学医学应用”建立的EC的一个补充。这是来自整个欧洲超过110专家的推荐。

报告作者相信，如果可以成功刺激欧洲各个机构支持系统生物学发展，这些建议的履行将会使欧洲处在系统生物学研究的前列，尤其可以帮助各个学科在实现个性化医疗、联合治疗、缩短药物发现和开发时间、更好的靶性临床试验和减少动物试验中展现各自职能。

知识库：

系统生物学的学派

科学领域的每一门学科内都存在着许多不同的学派，彼此间在关注事物性质的本体论方面和选择研究策略的方法论方面都有所差别。例如，在生命科学的研究历史中，在遗传学对遗传物质的研究过程中，孟德尔—摩尔根学派从生物表型入手揭示了基因的生物学特性；以德尔布吕克（M. Delbrück）为首的“噬菌体小组”则是利用生物学和化学的研究方法探讨了基因的化学本质；而沃森（J. Watson）、克里克（F. Crick）和剑桥的X射线衍射实验小组则利用物理的手段发现了DNA的双螺旋结构，从而阐明了遗传物质实施其功能的物理基础。尽管系统生物学还是一门正在形成的学科，但在这个新学科里，已经显现出了两个不同的研究学派。

整体分析学派

　　对于20世纪的大多数实验生物学家而言，生命是一架基于还原论原理建造的“自动机”。随着后基因组时代的到来，科学家们逐渐意识到，有机体是一个由成千上万生物大分子和小分子相互作用形成的完整的复杂系统；只有认识整个复杂系统的结构和功能，才能真正地了解生命。系统生物学就是应运而生的研究复杂生物系统的新兴学科。

　　以美国科学家胡德（L. Hood）为代表的一批系统生物学研究者紧紧抓住“完整的生物复杂系统”这一核心目标，提出了自己的系统生物学研究策略。在他们看来，“系统生物学就是应用生物的、遗传的或化学的方法系统地干扰生物系统，检测所有相关基因、蛋白质和信号通路的反应，整合这些数据，并最终建立数学模型以描述系统的结构和对外部作用的反应”[1]。笔者把这样的系统生物学研究者称为“整体分析学派”（global-analysis school）。

　　就研究的对象而言，整体分析学派研究者关注的是一个完整的复杂生物系统。胡德就明确指出，系统生物学首先要“选择开展研究的生物系统和模式生物”。这类研究系统可以是一个完整的个体，例如不久前美国科学家采用系统生物学的方法研究了线虫早期胚胎发育过程中基因、蛋白质的相互作用网络[2]。这类系统也可以是细胞内完整的代谢网络或信号转导网络，胡德的研究组就曾经研究过酵母细胞的糖代谢网络。在这个学派中，最典型的例子是在世纪之交出现的一支由诺贝尔奖得主吉尔曼（A. Gilman）领导的，来自美国、加拿大和英国50多个研究组构成的“信号转导联合体”（alliance for cellular signaling）。他们选择了“G蛋白介导的细胞信号转导系统”为其研究对象。

　　从研究的策略来看，既然这个学派追求的是一种整体性分析，理想的情况是对生物系统内所有构成元件进行研究[1]，因而基因组学和蛋白质组学等各种生命大科学通常是整体分析学派的研究者采用的主要手段。研究者一方面采用高通量、大规模的“组学”分析方法同时发现成千上万的基因或蛋白质，一方面应用现有的生物实验科学的知识和手段来揭示尽可能多的这些组分的相互关系和功能；即生命“小科学”和“大科学”的整合（详细讨论见《科学》2004年6期第23页）。当然，这类研究还离不开数学和信息科学等理论科学的参与，整体分析学派所追求的目标是，通过获取“海量”实验数据，并通过分析和计算从而建立生物系统的数学模型。例如研究者在研究线虫早期胚胎发育过程中，建立了基于661个早期胚胎发育基因和它们之间3万多个相互作用的控制线虫早期胚胎发育的分子网络模型[2]。

　　从研究的结果来看，整体分析学派的研究者一般都能够提供比研究之前选定的生物系统更为全面和复杂的图像。例如，科学家分析了线虫的TGF-?茁信号转导网络，他们从已知的8个TGF-?茁信号转导的基因入手进行系统生物学研究，最终发现了参与TGF-?茁信号转导网络的9个新基因[3]。“信号转导联合体”在几年的研究中，发现了大量参与G蛋白介导的细胞信号转导网络的新基因和蛋白质。为此，他们与Nature杂志编辑部联合设立了一个公众网站，将所有相关研究成果刊登在上面，供研究人员参考(www.signaling-gateway.org)。但是，整体分析学派的研究常常只能提供系统的结构和功能方面的定性描述，很难对系统的动力学过程进行详细的定量研究；虽然会发现许多参与系统活动的新基因和蛋白质，但也很少对它们进行深入的功能分析。

局域分析学派

　　系统生物学并非是突然降临到生命科学界的孤立事件，而是生命科学逐渐演化和发展的结果。因此，系统生物学有着许多“远亲”和“近邻”。离系统生物学最近的“近邻”应属1960年代法国科学家雅各布（F. Jacob）和莫诺（J. Monod）等人创立的“操纵子学派”。他们的研究表明，功能相关的各种基因的表达不是一种互不相干的“离散”事件，而是有着密切的关系，彼此间常常通过“反馈”（feed-back）等通讯方式连接起来。例如，大肠杆菌染色体上的乳糖操纵子就是由四个基因和一些DNA控制元件构成的一种典型的遗传线路（genetic circuits）。显然，“操纵子”就是生物复杂系统的一个基本单元。

　　目前在系统生物学研究领域，也有许多科学家正在像“操纵子学派”那样研究生物复杂系统的某一个局部。例如以色列科学家阿隆（U. Alon）的研究组就在Nature和Science等国际著名学术刊物上发表过一系列有关转录调控网络的基本单元的论文。哈佛大学在2003年建立了世界上第一个系统生物学系，其首任系主任基施纳（M. Kirschner）不久前对这种类型的系统生物学研究作了如下解释，“我发现我个人更倾向于系统生物学的另一种研究方式。这是一种很小范围的研究；它与高通量生物学的全局性分析完全是一种互补关系，并且部分依赖于后者。这种观点涉及到当前称为合成生物学（synthetic biology）的离体（in vitro）生物化学,其目标是要重构和描述同样是复杂系统的某个局部”[4]。笔者把具有这类研究风格的科学家称为“局域分析学派”（partial-analysis school）。

　　对局域分析学派的研究者来说，选择复杂系统中恰当的“局部”作为其研究对象是他们研究工作的核心。例如基施纳对科学家米奇森（T. Mitchison）选择“微管装配”（microtubule assembly）作为研究对象给了如下评价：这是一个简单的适应系统，能够支持从真核细胞进化而来的生物学结构；通过研究这个多聚体不同寻常的动力学过程将有助于认识在形态发生中变异和选择的重要性[4]。这一学派的学者对复杂系统有一个基本假设：不论网络有多大，有多复杂，都是用简单的基序（motifs）和模块（modules）作为“砖块”搭建而成的（详细讨论见《科学》2003年3期第27页）。例如，阿隆利用计算生物学方法分析了大肠杆菌整个转录调控网络，发现这个网络中最常出现的基序只有三种[5]。因此，基序和模块也就成为局域分析学派的主要研究对象。

　　局域分析学派在研究策略上有一点与整体分析学派有着明显的差别，即前者常常像工程师设计电路一样人为地设计基因线路图（gene circuits)，然后利用实验的手段将这些非天然的分子网络建造出来并进行定性和定量的研究。例如，美国科学家按照有限回路振荡器的工作原理，在大肠杆菌中导入了一个由三个抑制基因相互控制而构成的转录调控基序，进而研究控制该基序的动力学特性[6]。这一特点就是上面基施纳提到的合成生物学方法。由于局域分析学派的出现，使合成生物学成为了研究系统生物学的一种重要工具。

　　局域分析学派的优势在于，它能深入地研究系统的动力学特性，并可以对系统的结构和功能进行深入的分析。此外，尽管目前局域分析学派的特长在于揭示构成复杂生物系统的基本单元的结构和功能之间的关系，但由于局域分析研究的简洁、可控以及定量等特点，研究者也尝试着用这类研究策略解析整个复杂生物系统的基本性质。例如，阿隆等人利用人工改造的大肠杆菌乳糖操纵子探讨了细胞是怎样控制蛋白质产量这一重要生物学问题[7]。在2005年9月Nature发表的一篇论文中，美国科学家通过合成生物学手段构造了一个由荧光蛋白基因和若干个调控元件组成的定量分析模块，然后将其导入酵母细胞内，通过对这些单细胞个体的定量研究，揭示了具有同样基因组的生物个体在同样的生长环境中出现个体差异的原因[8]。

　　可以这样认为，这两个学派的出现就是系统生物学这门新学科正在成长和完善的表现。显然，整体分析学派与局域分析学派形成了一种互补关系，一方的长处正好弥补了另一方的短处。在不远的将来，非常有可能出现一个将整体分析学派与局域分析学派整合的“综合学派”。