变成珊瑚人的女孩
2013-12-30 10:38:54   来源：37度医学网   作者：  评论：0 点击：

她研究的课题是，哺乳动物在发育成胚胎时，能使体内细胞粘连在一起的分子。肖尔对FOP几乎一无所知，但卡普兰对此并不介意。他想从遗传学者那儿了解到的，只是有关人体发育成型的专业知识。

首先，他们开始着手了解这种疾病的发病机制。通过与患者的谈话他们得知，即使是轻微的肌肉创伤也能导致骨骼生长。从床上摔落或是遇上红灯时的一个急刹车，都有可能诱发症状——那就是出现肿块，可能会也可能不会导致新的骨骼生长。去看牙医时如果下颌张开过度，也可能导致这样的后果。甚至只是在肱二头肌上注射流感疫苗，也足以诱发肿块出现。一些突发性肿块会慢慢消退，并不会带来后续影响，但有些却可能成为新骨骼成长的温床。

大多数患者到5岁时就会长出多余的骨骼。他们的第二副骨骼一般从脊柱开始生长，然后向外扩展，从颈部往下延伸。到15岁时，大多数患者基本上会丧失上半身的活动能力。

起初，90%的FOP患者都会被误诊。在查清病情之前，许多医生会给病人做活检。“我看到有伤疤，就对家长说：‘能把孩子的活检样本找来吗？’”卡普兰说道，“因为它们往往被收藏在某个小壁橱里。这些样本就像金子一样，太珍贵了。”

通过研究活检结果，卡普兰、肖尔以及他们的学生们发现了骨化症的一个微观路径：突发性肿胀形成之初，免疫细胞会入侵到受损肌肉中。它们并不会修复那些受损细胞，反而将其消灭。少数祖细胞会缓慢进入到空出来的位置，然后在诱因下，新的骨骼就会生长。

肖尔说：“肌肉并未变成骨骼，而是正在被骨骼替代。”

肖尔和卡普兰所观察到的一切，都完全契合扎斯洛夫最开始提出的理论：FOP是由那些产生过多BMP的细胞所致。为了验证此想法，肖尔和卡普兰从患者身上抽取了血液样本（值得一提的是，这一步骤并不会导致新的骨骼生长）。1996年，他们在《新英格兰医学期刊》上发表评论称，在FOP患者的血细胞中，大量存在一种名叫BMP4的蛋白质。这是科学家第一次发现第二副骨骼的分子信息。他们希望这次找到的是通往治疗方法的路径。

80%的罕见疾病都源于基因突变。例如，重症综合性免疫缺陷——俗称“气泡男孩症”，会夺走孩子们的免疫系统——其产生的最普遍的原因是一种名叫IL2RG的基因发生突变。正常情况下，这种基因能帮助免疫细胞的生长传送信号。如果信号消失，孩子们就永远都无法获得全面的免疫系统，也就无法抵御感染。

为了治疗罕见病，科学家们首先会寻找受损基因。卡普兰和肖尔怀疑FOP的出现是由于某种基因突变导致人体内产生了过多的BMP4。20世纪90年代初，他们尚没有现在这样先进的基因组测序工具，因此，他们开始对人类基因组的20000个基因进行缓慢地分类。

“基于现有的对FOP的认识，我们只能做出有根据的推测，并假定一个基因为罪魁祸首，”肖尔告诉我：“然后对其进行排序，看它是否出现变异。”

首先列入假定范围的当然是释放BMP4的基因。肖尔和卡普兰从FOP患者的细胞中提取出这种基因，对其排序，然后把它与正常人细胞中提取的基因进行对比。不幸的是，这两种基因的序列完全匹配。

当卡普兰的同事们听到这个令人沮丧的消息时，他们纷纷安慰他，并感叹道，如果病因真的是BMP4基因突变就好了。然而，卡普兰的研究仍在继续。他想，如果病因不是这种蛋白质，那也有可能是与之有关的基因。到20世纪90年代晚期，科学家发现了BMP4赖以发挥作用的其他基因——这类基因能够接收转移的蛋白质，例如，能产生BMP4所依附的受体的基因。
卡普兰和肖尔年复一年的检查了一种又一种不同的基因，却仍然未找到FOP患者独有的基因变异。

与此同时，国际进行性肌肉骨化症协会建立了一个网站，这个网站吸引了在网上焦急搜寻治疗方法的家长们，其中许多都来自国外。该协会安排了其中一些家庭参加聚会，也召集了一些想研究此病的外国医生前来。这些医生回去后，帮助更多的患者加入到这个协会网中。最终，这个逐渐扩大的社区使卡普兰接触到了其它FOP患儿的家长。

对患者家庭进行研究是找到突变基因最好的方式之一。通过比对父母与孩子的DNA，遗传学者可以发现某些和病症一起出现的片段。由于大部分FOP患者没有孩子，卡普兰和肖尔认为这种研究方式行不通。但另一方面，患者在线网络开始寻找例外的患者家庭，3个家庭出现了，他们分别来自巴伐利亚、韩国以及亚马逊。最后，总共有7个这样的家庭。卡普兰拜访了他们中的几家，并采集了血液样本。

回到费城后,肖尔和她的同事们对这些血液样本的DNA进行了检测，并缩小了FOP致病基因可能隐藏的区域。到2005年，他们已经将这个基因锁定在2号染色体的范围内。肖尔说：“这是一个巨大的突破，但是，那个区域内仍包含了数百种基因。”

幸运且巧合的是，那时，罗切斯特大学的科学家们正好研究过那数百种基因中的一种。他们发现，那种叫做ACVR1的基因产生了受体，这种受体控制BMP蛋白质并将信号传递给细胞。在科学家们描述ACRV1的那张纸的页边处，卡普兰写着，“就是它了！”

由于ACVR1基因出现在FOP患者体内，因此肖尔和她的同事对此基因进行了检测。 他们发现，在所有患者细胞的同一位置上，无一例外地出现了相同的基因突变。在他们反复确认此结论，并发表了一篇描述该基因突变的论文后，卡普兰和肖尔立即召开了新闻发布会。2006年春天，卡普兰给佩珀打电话，告诉她找到致病基因的消息。在此之前，佩珀曾经怀疑自己此生来不及听到这个消息了。

“我们需要你到费城来，”他说：“我们找到了致病基因。”

罕见病是人体生物学的自然实验。单个基因上的一个微小改变就能带来截然不同的结果——而反过来，这种结果又能清晰地揭示人体在正常情况下是如何工作的。正如在17世纪发现人体血液循环系统的英国医生威廉·哈维在350多年前所观察到的那样，“大自然不舍得将它的奥秘大白于天下，而是惯于在常规路径之外，显露出其杰作的蛛丝马迹。”
就珍妮·佩珀的第二副骨骼来说：在很多方面，它非常正常。这些新形成的骨头都内含骨髓。如果被挫伤骨折，它们能很好地自愈。就像其他哺乳动物、爬行动物或者鱼类的骨头一样。在所有这些动物的身上，骨骼都在同一套基因系统的控制下生成，而这个基因系统也控制生成了脊椎动物前身的祖先的身体，因此它比骨骼本身还要古老。

不正常的是这些新骨头形成的时间。通常，全新的骨头只在胚胎发育时形成。当孩子慢慢长大，骨骼不断延伸，如果骨头受到损伤，新的细胞就会修复它们，但是几乎没有人在出生之后还能发育生成全新的骨头。

发现FOP突变基因是一场变革，但是肖尔和卡普兰还不清楚它的致病原理。她们对幼小患者的乳牙以及经过基因改造的小白鼠进行研究，在实例中观察这个突变基因。7年后，他们终于弄清了基因突变的深远影响。正常状况下，ACVR1受体捕获BMP蛋白，然后向细胞传达它们的信号。然而在FOP患者身上，该受体却异常活跃。它们向细胞传达的信号过于强烈和持久。在胚胎期，这些影响还都非常微小——比如，只是出现畸形的大脚趾。只有在出生后，这个突变的基因才开始充分显示它的存在。肖尔和卡普兰发现，该基因的一种表现方式就是入侵身体正常的自愈过程。

假设，你的肘部受伤了，一些肌细胞就会坏死。免疫细胞很快聚集在受伤部位清理残局，紧接着干细胞就会在那里重生组织。当这两种细胞工作时，他们将通过分子信号来交流。肖尔和卡普兰怀疑BMP4就是交流的关键部分。但是对于FOP患者来说，这种交流更像是一场疯狂的比赛。干细胞过快的插入，使免疫细胞不仅清理伤口的残损细胞，并且开始消灭健康的肌细胞。而免疫细胞相应的为干细胞创造了一个奇特的环境，这些干细胞仿佛不是在伤口处，而是在胚胎里。它们没有变成肌细胞，而是形成了骨骼。

在患有FOP的情况下，新生的骨骼无疑是场灾难。但是在其他情况下这也可能是一种福音。比如有些人生来就缺少一块骨头，或者也有另外一些人骨折后无法让新骨再生。同样，当人们慢慢变老，骨骼也变得脆弱；以前健壮的骨头在慢慢消失，而成骨干细胞却无法使骨头变回原来的样子。

FOP可能是一种极其罕见的病症，而低骨密度症却不是：在50岁以上人群中，61%的女性和38%的男性都受到该症的困扰。骨质流失的越多，他们就越可能最终患上骨质疏松症。仅就美国而言，每十个老人中就有一个受到该病的折磨。有些疗法确实会有一点帮助，然而别的方法，比如雌激素替代疗法，会给许多女性带来灾难性的副作用。

给人们再造一副骨骼并不能治愈骨质疏松症。但是如果卡普兰和他的同事可以理清ACVR1所处的基因网络，他们也许可以弄清如何在特定条件下利用高度受控的FOP变体来促进新骨骼的生长。“这有点像试图控制原子弹核心处的链式反应，”他告诉我：“并把它变得安全、可控，就像核反应堆一样。”

对罕见疾病的研究使人们发现对付其它常见顽疾的新疗法，这并不是第一次。1959年，国家心脏研究院的唐弗雷德里克森发现了一种奇怪的病症，现在被称作丹吉尔症（高密度脂蛋白缺乏症），这种病会使扁桃体变成桔红色。他发现这种颜色的成因是胆固醇的堆积。40年后，科学家发现了丹吉尔症的突变基因，并且弄清了它是如何运输细胞外胆固醇的。目前研究人员正在试验能够增强该基因性能的药物，以降低心脏病发病的风险。

直到最近，医学界才开始正视罕见疾病可以揭示的“奥秘”的价值。

卡普兰在宾夕法尼亚大学的办公室就像一个装满货物的集装箱。我11月份采访他的时候，他不得不挤过桌子和陈列室之间的狭小空间，陈列室里满是X光片和医学报告。加框的病人照片覆盖了桌面的大部分，甚至还挡住了房里里那扇窄小的窗户。

开普兰指着蒂芙尼·林克尔的照片，就是那个使他倾注在FOP研究事业上的婴儿，对我说，去年7月，只有23岁的蒂芙尼·林克尔去世了。“真是难熬的一年。”他说。

当我和一些年轻的FOP患者交谈时，我惊讶于他们的乐观。在20世纪80年代，佩珀不得不靠打字机写信，和她的几十个病友交流。而今天，被诊断出FOP的人可以通过脸书相互联系，提出问题——比如，如果你没法再举起杯子，如何才可以喝到水——你马上可以从成百上千的患者群中得到回应。

经常在FOP社区讨论的一个话题就是：FOP治愈的可能性，或者至少是一种疗法出现的可能性，应该不是遥不可及的。当卡普兰、肖尔和其他一些科学家正在破译这种疾病的致病密码时，一些前景乐观的药物也正在问世，这些药物极有可能阻断致病源。比如，在宾夕法尼亚儿童医院，研究人员已经在测试一种药物，它基于一定类型的分子，通过破坏原始细胞变成骨头的命令信号链，阻止骨骼在患有FOP的小白鼠身上生长。

治疗方法的探索正在加速进行，部分归功于促进罕见疾病研究的新项目。目前，哈佛医学院的一个科研团队正在研究一种全新的药物，该药物已经从这些新项目中受益。2007年，科学家们曾经开展了一项范围更广的实验，他们将7000多个经美国食品及药物管理局批准的复合物在斑马鱼胚胎上做试验，以观察其中是否有影响动物发育的复合物。经试验，其中一个分子导致斑马鱼缺少尾鳍下缘。但当科学家们更仔细的观察这种复合物时，他们发现它黏附在几个受体上，其中包括ACVR1——正是肖尔和卡普兰最近发现的在FOP患者身上高度活化的受体。

哈佛医学院的研究人员想知道这种药物是否能用于FOP治疗。他们重组了这种复合物的序列，使它衍生成一种新的变体，这种新变体对ACVR1的附着力明显高于其他类型的受体。当他们利用类似FOP症状的小白鼠做试验时，这种新变体使ACVR1受体上的信号平缓下来，因此制止了新骨化物的形成。

哈佛团队在2008年发表研究成果之后，未能找到愿意投资推广该药物人体试验的医药公司。问题并不是治疗罕见疾病的药物无利可图。实际上，一旦药物投放市场，利润相当可观。而对于保险公司而言，如果能避免更加昂贵的医疗服务险，他们很愿意承保每年销量几万美元的药物。但是，在市场上推广某种药物可能是一个耗资巨大的赌博——这正是医药企业不愿意为某种罕见疾病可能的治疗方法去冒的风险。

2011年，哈佛医学院的科学家们终于找到一个赞助者：美国国立卫生研究所设立的、名为罕见疾病和被忽视疾病治疗的新项目。该项目组与科学家合作，旨在开发制药机构因经济困难而放弃的罕见疾病药物。

“他们就像制